创新鼻喷剂能否延缓阿尔茨海默病10年以上？

据预测，到2050年，痴呆症患者人数将几乎增加三倍。其中约70%的病例可能是阿尔茨海默病，这是最常见的痴呆症形式。目前的治疗方法可以缓解一些症状，但新的疾病修饰治疗尚未广泛可用。现在，研究人员开发了一种鼻喷剂，在小鼠模型中减缓了阿尔茨海默病的炎症并清除了蛋白质堆积。研究人员认为，该喷剂可能会将阿尔茨海默病的进展推迟多达15年。

人口增长和老龄化意味着，预计到2050年，痴呆症患者人数将达到近1.528亿。虽然有多种类型的痴呆症，但最常见的是阿尔茨海默病，目前约占病例的70%。单克隆抗体治疗，如lecanemab和donanemab，是首批针对阿尔茨海默病的疾病修饰疗法。它们清除β-淀粉样蛋白斑块，这是阿尔茨海默病的特征之一，可能延缓认知症状的出现。然而，这些治疗费用昂贵，一些专家担心副作用的风险可能超过其益处。

在德克萨斯A&M大学医学院的一项新研究中，研究人员使用一种鼻喷剂靶向导致神经炎症（脑炎症）的小胶质细胞和星形胶质细胞，从而延缓了阿尔茨海默病在小鼠模型中的进展。研究人员认为，如果在人类中确认类似效果，该喷剂可能将阿尔茨海默病的进展推迟多达15年。该研究发表在《细胞外囊泡杂志》上。

未参与这项研究的阿尔茨海默病协会科学参与主任Courtney Kloske博士在接受《医学新闻今日》采访时说：“这些发现令人鼓舞，但仍需大量研究来验证。”“模型有助于我们了解疾病的生物学基础，但我们需要在代表性人群中进行人类研究，才能全面验证这些想法。小胶质细胞是大脑中极其复杂的免疫细胞，研究人员仍在努力理解它们在疾病不同阶段的行为。因此，尽管这些发现令人感兴趣，但还需要更多研究来了解这种干预对阿尔茨海默病患者或高风险人群的影响。”

鼻喷剂靶向大脑过度活跃的免疫细胞

小胶质细胞和星形胶质细胞在阿尔茨海默病的神经炎症中起关键作用。在健康的大脑中，它们保护神经细胞并清除受损的神经组织，但在阿尔茨海默病中，它们在最初清除β-淀粉样蛋白斑块后变得过度活跃，破坏神经细胞。

研究人员使用早期阿尔茨海默病小鼠模型，给予3个月大的转基因小鼠和野生型小鼠两次鼻喷剂治疗，每次间隔一周。第二次给药后的72小时，他们安乐死五只小鼠，评估小胶质细胞和星形胶质细胞的数量和活性。第二次治疗后的三周，他们对剩余的小鼠进行了一系列行为测试。研究人员定期重复这些测试，监测小鼠的认知功能变化。随后，他们安乐死这些小鼠并分析其大脑。

喷剂治疗降低炎症，改善认知功能

在这一小鼠模型中，未经治疗的转基因小鼠通常在4.5个月大时表现出阿尔茨海默病的典型迹象，如β-淀粉样蛋白斑块、小胶质细胞活性增加和炎症。然而，4.5个月大的接受鼻喷剂治疗的小鼠显示出减少的小胶质细胞簇，以及与神经炎症相关的基因激活减少。此外，它们的β-淀粉样蛋白斑块数量少于未治疗的小鼠。这些减少的炎症效应在大脑中与学习和记忆密切相关且受阿尔茨海默病严重影响的海马区尤为明显。

在行为测试中，接受治疗的雄性和雌性小鼠的认知和情绪功能均优于未治疗的小鼠。然而，未参与此项研究的圣塔莫尼卡普罗维登斯圣约翰健康中心的神经学家Clifford Segil博士强调，这是去除斑块治疗的早期阶段。“研究作者指出，通过鼻腔输送的干细胞可以减少阿尔茨海默病痴呆患者的斑块数量，目前世界上有一些药物也在做同样的事情。上市后的监测将确定这些减少斑块的药物是否能带来明显的认知改善，”他告诉《医学新闻今日》。“如果临床应用结果表明患者记忆力改善，与批准这些药物的试验结果不同，那么早期减少大脑斑块的新方法将非常受欢迎，”Segil补充道。

调节脑免疫细胞活动清除有毒斑块，但有副作用吗？

减少小胶质细胞的活性可能导致其有益作用的减少，但在用鼻喷剂治疗的小鼠中未观察到这种情况。在一份新闻稿中，研究作者表示，“摄入神经干细胞衍生的细胞外囊泡显著改变了小胶质细胞的基因表达，减少了多种有害的促炎蛋白，而不会影响小胶质细胞继续清除与阿尔茨海默病相关的蛋白质堆积的能力。”

未参与此项研究的Re:Cognition Health的神经学家Steven Allder博士欢迎这一发现，指出：“鼻喷剂似乎能有效调节小胶质细胞的活性。通过防止小胶质细胞过度激活，它减少了有害的炎症，同时允许这些细胞继续清除与阿尔茨海默病进展相关的β-淀粉样蛋白斑块。这种平衡至关重要，因为过度的炎症会导致神经元损伤，而清除斑块对于维持大脑健康是必要的。”然而，他警告《医学新闻今日》需要注意潜在的副作用。“虽然研究结果显示前景良好，但可能的副作用需要评估，”他提醒道。“改变免疫细胞行为可能引起不良反应，对其他细胞类型产生意外影响，或长期操纵大脑免疫反应的后果。临床试验需要监测任何与免疫相关的副作用或对认知的意外影响，”Allder进一步解释。

阿尔茨海默病：考虑不同的药物递送机制很重要

Kloske强调需要进一步研究以增加可用的阿尔茨海默病治疗方法。“从所有角度和所有阶段针对阿尔茨海默病的治疗方法是必不可少的，这就是为什么战略性的研究资金以多样化治疗管线的工作如此重要，”她告诉我们。“考虑不同的药物递送机制也很重要，例如这项研究中使用的鼻内递送。所有基于证据的治疗目标和阿尔茨海默病及其他所有痴呆症的药物递送方法都应探索，”Kloske补充道。“阿尔茨海默病协会设想一个未来，有许多治疗方法可以以多种方式解决这些疾病，并且可以结合成强大的联合疗法，很可能与脑健康生活方式指导相结合，”她告诉《医学新闻今日》。

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